1實驗背景

甲磺酸艾日布林是與結構復雜的海洋天然產物halichondrin B結構相似的甲殼素的合成衍生物，它是一種新型的微管動力學抑制劑。Kishi報道了蒿甲蛋白B的一個全合成。2010年11月，甲磺酸艾日布林經美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于乳腺癌的治療，現(xiàn)在已被批準用在50多個國家/地區(qū)使用。

2實驗條件

甲磺酸艾日布林目前通過以下方式保持穩(wěn)定的商業(yè)供應。在合成甲磺酸艾日布林的工藝路線中包括三個低溫反應即二異丁基鋁（DIBAL-H）還原，正丁基鋰（n-BuLi）偶聯(lián)反應和SmI₂脫磺酰基作用。

Takashi Fukuyama和Katsuya Tagami課題組研究優(yōu)化了用連續(xù)流化學進行DIBAL-H還原和正丁基鋰偶聯(lián)反應。

一、中間體2的DIBAL-H還原連續(xù)流條件優(yōu)化

間歇式反應存在的問題：

1：溫度-80℃，條件苛刻

2：過度還原產物10控制難度大

3：溫度升高選擇性變差

課題組探究了連續(xù)化設備MPS-α200和 COMET X-01的合成效果。MPS-α200相較于COMET X-01有更好的反應效果。MPS-α200設備采用注射泵輸送原料，管式反應器與微混合器結合方式作為反應器進行連續(xù)流反應。

反應結果如下：

提高反應溫度的同時，選擇性和過度還原產物也可以得到很好控制。

二、n-BuLi參與的醛與砜衍生物的偶聯(lián)反應

間歇式反應存在不*轉化及低溫問題。

課題組采用MPS-α200設備進行嘗試，MPS-α200設備采用注射泵輸送原料，管式反應器與微混合器結合方式作為反應器進行連續(xù)流反應。

在底物4流速為20mL/min,n-BuLi 2.15eq，底物3 1.1當量，溫度10℃的條件下可以得到HPLC96.5%的反應結果。

3實驗總結

在研究了甲磺酸艾日布林的連續(xù)合成條件，避免需要低溫條件，與分批條件相比可提供更好的結果。

對于DIBAL-H還原，我們發(fā)現(xiàn)與間歇條件相比，該反應可以在更高的溫度，連續(xù)流動的條件下進行。此外，與分批條件相比，可在不降低選擇性的情況下建立更實際的條件。適當?shù)奈⒒旌掀骱驮黾恿魉倏商岣呋旌闲剩瑥亩峁└玫慕Y果。盡管仍然需要低溫條件但是能源利用率高于批次條件。

對于n-BuLi參與的偶聯(lián)反應，在連續(xù)流動條件下可以使用比分批條件下更高的溫度。使用優(yōu)化的條件，可在10°C時可獲得轉化率。總而言之，采用連續(xù)流系統(tǒng)優(yōu)化了用于制造甲磺酸艾日布林合成過程中兩步低溫反應的條件。溫和的反應條件和更好的轉化率將大大降低材料和運營成本。 

文章摘自：DOI: 10.1021/acs.oprd.5b00353Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 503-509

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